Прорыв: найден ключ к лечению болезни Паркинсона.

Эндогенное дыхание в лечении различных заболеваний. Вопросы и ответы по конкретным заболеваниям.

Модераторы: сергей., Евгений Вериго

Прорыв: найден ключ к лечению болезни Паркинсона.

Сообщение сергей. » Сб сен 28, 2019 11:37

Для большинства случаев неизлечимой пока болезни Паркинсона характерно повреждение системы утилизации митохондрий. И ученые нашли молекулы, которые в перспективе помогут «чинить» ее.

От болезни Паркинсона страдает около 35 млн человек по всему миру. Считается, что 5-10% случаев напрямую обусловлены генетическими факторами, но за остальные отвечает сложное сочетание наследственности и окружающей среды.

Несмотря на то, что у разных пациентов это нейробиологическое заболевание может иметь разное происхождение, исследователям из Стэнфордского университета удалось выявить молекулярный маркер, характерный для большинства случаев. Ученые взяли образцы кожи у 83 пациентов с этим заболеванием и их родственников, 22 пациентов с другими нарушениями движений и 52 здоровых людей.

Из образцов извлекли клетки-фибробласты и культивировали их в чашках Петри. Затем клетки подвергли стрессу, который повреждал митохондрии – внутриклеточные структуры, отвечающие за производство энергии.

Предполагается, что именно дефект работы митохондрий в дофаминергических нейронах лежит в основе болезни Паркинсона.

Поврежденные митохондрии выделяют токсичные свободные радикалы. Обычно клетки успешно избавляются от «севших батареек», однако при болезни Паркинсона этот процесс нарушается. Молекулярные структуры теряют способность удалять с поверхности износившихся митохондрий молекулу Miro, которая защищает их от утилизации.

Анализ показал, что система удаления Miro не работала у 94% пациентов с болезнью Паркинсона. В контрольной группе и у людей с другими нарушениями движения подобного не наблюдалось.

Затем исследователи стали искать соединения для восстановления системы утилизации митохондрий. Для этого они проанализировали 6 835 320 небольших молекул из коммерчески доступной базы данных. 11 из них в потенциале облегчали отделение Miro от митохондрии.

Третья стадия работы – эксперименты на мушках-дрозофилах. Они подтвердили, что четыре молекулы из 11 отобранных действительно снижают уровни Miro без вреда для организма. Кроме того, одно из этих веществ восстановило систему утилизации митохондрий в культуре клеток пациента с болезнью Паркинсона.

Таким образом, команда не только обнаружила надежный биомаркер болезни Паркинсона, но и идентифицировала перспективный препарат для лечения. Причем лекарство может помочь пациентам вне зависимости от того, какими факторами вызвано их заболевание.
Изображение
Рис. 2
Мирос в митохондриальном движении. Miros действуют в интегрированном механизме с TRAK1 / 2 для облегчения антероградного и ретроградного движения митохондрий вдоль микротрубочек. Мирос, как аксональный, так и дендритный транспорт митохондрий, опосредован Миросом, хотя они, кажется, задействуют различные транспортные механизмы для достижения этой цели. TRAK1 связывается как с кинезином-1, так и с динеином / динактином и преимущественно локализуется в аксонах, тогда как TRAK2 преимущественно связывается с динеином / динактином и обнаруживает дендритную локализацию. Взаимодействие TRAK1 как с кинезиновым (антероградным), так и с динеиновым (ретроградным) мотором обеспечивает движение в обоих направлениях в аксоне, в то время как более благоприятные взаимодействия TRAK2 с динеином могут стимулировать ретроградное движение на дистальных концах нейронов. Только антероградное движение показано на этом рисунке. Миро EF-руки представлены желтыми прямоугольниками; кальций представлен красными сферами. Молекулы и митохондрии не изображены в масштабе
Изображение
Рис. 3
Миро при болезни Паркинсона. A = LRRK2, способствует удалению Миро, образуя комплекс с Миро. Патогенный мутант LRRK2G2019S нарушает эту функцию, задерживая остановку поврежденных митохондрий и, следовательно, замедляя начало митофагии. Показано, что подвижность митохондрий и деградация миро нарушаются у пациентов с БП. Прямое взаимодействие LRRK2 с Миро приводит к удалению Миро из митохондрий. У патогенного мутанта LRRK2 G2019S это нарушено, задерживая остановку поврежденных митохондрий и, следовательно, замедляя инициацию митофагии. Нокдаун в уровнях Miro в человеческих нейронах LRRK2G2019S и моделях PD Drosophila спас нейродегенерацию. Миро-деградация и митохондриальная подвижность также нарушаются у пациентов со спорадической формой БП. B = болезнь Паркинсона, связанная с PINK1-киназой, и Паркин играют важную роль в контроле качества митохондриальной выживаемости и апоптоза с помощью Miro GTPase. Дисфункциональные митохондрии разрушаются после накопления PINK1, которое фосфорилирует Miro на S156, а также Parkin для активации его активности E3-лигазы. Это приводит к протеосомной деградации миро и митохондриальной остановке и митофагии
сергей.
старожил
 
Сообщения: 884
Зарегистрирован: Вт май 04, 2004 15:50

Вернуться в Медицина

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 1

cron