Терапия болезни Паркинсона.

Эндогенное дыхание в лечении различных заболеваний. Вопросы и ответы по конкретным заболеваниям.

Модераторы: сергей., Евгений Вериго

Терапия болезни Паркинсона.

Сообщение сергей. » Чт июн 13, 2019 18:10

Инновационная терапия болезни Паркинсона заблокирует синтез альфа-синуклеина
Болезнь Паркинсона – хроническое неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, приводящее к развитию тремора, нарушению работы мускулатуры и снижению подвижности. Патофизиологически болезнь связана с разрушением дофаминергических нейронов в черной субстанции головного мозга из-за накапливающегося в них белка альфа-синуклеина.

Показано, что при наследственных формах болезни Паркинсона увеличивается число копий гена, ответственного за синтез альфа-синуклеина. Эти повторы считаются одной из наиболее перспективных терапевтических мишеней для наследственной формы заболевания. Разработкой методики, которая воздействовала бы на этом уровне, занялась группа ученых из Осакского университета в Японии. Результаты своей работы они опубликовали в недавнем номере журнала Nature Scientific Reports (Uehara et al., Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modifed antisense oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson’s disease).

В ходе эксперимента ученые синтезировали «зеркальную» нуклеотидную последовательность, соответствующую участку ДНК, на котором синтезируется альфа-синуклеин. Эта последовательность после стабилизации была названа «антисмысловым олигонуклеотидом». Предполагалось, что она сможет блокировать синтез альфа-синуклеина, соединяясь с матричной РНК.

В экспериментах in vitro и in vivo ученым удалось подтвердить эффекивность антисмысловых нуклеотидов в уменьшении уровня альфа-синуклеина. Так, было установлено, что у мышей с индуцированной болезнью Паркинсона уровень альфа-синуклеина при применении антисмысловых олигонуклеотидов снижался на 81%. Лекарственное вещество вводилось напрямую в желудочки головного мозга.

Предполагается, что такие антисмысловые олигонуклеотиды могут оказаться эффективными не только в терапии болезни Паркинсона, но и при деменции с тельцами Леви, так как альфа-синуклеин служит их основным компонентом.

В дальнейшем японские ученые планируют выполнение новых исследований с антисмысловыми олигонуклеотидами, в том числе с участием людей, страдающих болезнью Паркинсона.
сергей.
старожил
 
Сообщения: 884
Зарегистрирован: Вт май 04, 2004 15:50

Re: Терапия болезни Паркинсона.

Сообщение сергей. » Чт июл 18, 2019 23:20

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ДОФАМИНА

В настоящее время выбор препаратов для лечения болезни Паркинсона ограничен, цель терапии – поддержать уровень дофамина в мозге и замедлить прогрессирование заболевания. Разрушение дофаминовых нервных клеток при болезни Паркинсона, вероятно, происходит из-за окислительного стресса и снижения уровня глутатиона – химического вещества, вырабатываемого в мозге для защиты от окисления.

N-ацетилцистеин (NAC) – естественный антиоксидант, который в настоящее время используется для защиты печени при передозировке парацетамола. Несколько исследований показали, что внутривенное введение NAC повышает уровень глутатиона в мозге, но было неизвестно, увеличивается ли при этом уровень дофамина и восстанавливается ли функция нейронов.

Ранее стало известно, что NAC может усилить эффекты дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона. Группа исследователей из Университета Томаса Джефферсона отслеживала обратный захват дофамина посредством сканирования мозга. Было проведено исследование с участием 42 пациентов с болезнью Паркинсона, получающих стандартное лечение. Их разделили на две группы: участники первой группы в дополнение к основному лечению получали NAC (перорально и внутривенно) в течение трех месяцев, вторая группа была контрольной, пациенты получали только стандартное лечение. Пациенты из опытной группы получали NAC в дозировке 50 мг/кг внутривенно один раз в неделю и в остальные дни 500 мг перорально дважды в день.

Результаты оценивали клинически с использованием Единой шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS), которая отражает различные симптомы, включая когнитивные и двигательные функции. Пациентам также выполняли сканирование головного мозга с визуализацией (DaTscan SPECT, сцинтиграфия после внутривенного введения препарата, содержащего радиоактивный изотоп йода), которая измеряет количество переносчика дофамина в базальных ганглиях, так как эта область страдает при болезни Паркинсона больше остальных. Таким образом исследователи определяли степень восстановления нейронов. Пациентов исследовали в самом начале и через три месяца приема NAC или стандартной терапии.

Пациенты, получавшие NAC, продемонстрировали улучшение связывания переносчика дофамина на 4-9%, а также улучшение по шкале UPDRS примерно на 14% по сравнению с группой контроля.

Исследователи намерены продолжать работу в данном направлении и надеются, что смогут определить новые возможности для лечения пациентов с болезнью Паркинсона.
сергей.
старожил
 
Сообщения: 884
Зарегистрирован: Вт май 04, 2004 15:50

Re: Терапия болезни Паркинсона.

Сообщение сергей. » Вт июл 23, 2019 23:33

23 ИЮЛЯ 2019

КИШЕЧНАЯ ИНФЕКЦИЯ И ПАРКИНСОНИЗМ
В последние годы исследователи стали проявлять все больший интерес к связи иммунной системы и болезни Паркинсона. Используя мышиные модели, они оценили потенциальную роль в этом заболевании кишечной инфекции.

Болезнь Паркинсона развивается из-за медленного истощения продуцирующих дофамин нейронов в одном из отделов головного мозга – черной субстанции. Она играет важную роль в движении, поэтому клинически болезнь Паркинсона проявляется тремором и ригидностью мышц.

Основным фактором риска развития болезни Паркинсона является возраст, и, поскольку население медленно стареет, число случаев неуклонно растет. Некоторые эксперты считают, что человечество приближается к пандемии болезни Паркинсона; во всем мире в период с 1990 по 2015 годы число случаев болезни Паркинсона удвоилось и превысило 6 миллионов. Предполагается, что к 2040 году оно еще раз удвоится и достигнет 12 миллионов.

Исследователи изучали болезнь Паркинсона в течение многих десятилетий, но еще остались вопросы о том, как и почему разрушаются клетки мозга.

Болезнь Паркинсона и иммунная система

Совсем недавно связь между иммунной системой и болезнью Паркинсона вышла на первый план. Постепенно накапливаются доказательства того, что в патогенезе важную роль играет аутоиммунный компонент.

Около 10% случаев болезни Паркинсона связаны с мутациями в генах, которые кодируют белки PINK1 и Parkin, участвующие в выведении поврежденных митохондрий. Носители этих мутаций склонны к развитию болезни Паркинсона в более раннем возрасте – до 50 лет.

Однако нокаут этих генов у лабораторных мышей не приводил к развитию болезни Паркинсона. Значит, для развития болезни недостаточно потери функции этих белков. Исследователи решили выявить другие факторы.

Картинка сложилась

Авторы искали дополнительные доказательства того, что существует связь между белками PINK1 и Parkin, митохондриями, иммунной системой и паркинсонизмом. Они предположили, у мышей с нокаутированными генами PINK1 и Parkin болезнь Паркинсона не развивалась из-за условий содержания: мыши, используемые в этих исследованиях, обычно не контактируют с бактериями.

Чтобы проверить гипотезу, исследователи инфицировали молодых мышей, у которых отсутствовали белки PINK1 и Parkin, кишечной палочкой. Это вызвало умеренные симптомы кишечной инфекции.

Как и ожидалось, контакт с кишечной палочкой в молодом возрасте спровоцировал возникновение паркинсоноподобных двигательных нарушений в старости. Была подтверждена потеря дофаминергических нейронов в мозге. Лечение леводопой улучшило состояние мышей – это доказывает, что их заболевание сходно с человеческой болезнью Паркинсона.

У мышей с нормальными генами PINK1 и Parkin иммунная система должным образом справляется с патогенами. У животных с нокаутированными генами кишечная инфекция провоцирует неправильный иммунный ответ – атаке подвергаются здоровые клетки.

Богатая история

Результаты настоящего исследования основаны на более ранних работах той же группы исследователей, в которых была доказана связь между генами, митохондриями и иммунной системой.

Они показали, что гены PINK1 и Parkin подавляют митохондриальный сигнальный путь, который запускает иммунный ответ на инфицирование.

В другом исследовании ученые выявили Т-лимфоциты, которые реагируют на здоровые ткани в мозге мышей. В чашке Петри они атаковали здоровые нейроны. Авторы создали патофизиологическую модель развития болезни Паркинсона, в которой кишечная инфекция выступает в качестве триггера. В классической модели болезни Паркинсона дофаминергические нейроны гибнут из-за накопления токсичных белков внутри клеток.

Новое исследование показывает роль чрезмерной иммунной реакции, которая могла произойти даже за несколько лет до болезни, в разрушении клеток. Оно не доказывает аутоиммунный механизм всех случаев болезни Паркинсона, но предполагает, что иммунная система играет определенную роль.

Работа была выполнена на мышиных моделях, и нет гарантии, что результаты подтвердятся у людей. Кроме того, не все люди с болезнью Паркинсона несут мутации в генах, кодирующих белки PINK1 и Parkin, поэтому не ясно, задействованы ли подобные механизмы во всех случаях болезни.

Статья D. Matheoud et al. Intestinal infection triggers Parkinson’s disease-like symptoms in Pink1−/−mice опубликована в журнале Nature.

Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Medical News Today: How a gut infection might spark Parkinson's.
сергей.
старожил
 
Сообщения: 884
Зарегистрирован: Вт май 04, 2004 15:50

Re: Терапия болезни Паркинсона.

Сообщение сергей. » Вс сен 15, 2019 15:12

Альфа-синуклеин за месяц добрался из кишечника в мозг мышей
Полина Лосева, «Чердак»

Одна из гипотез о происхождении болезни Паркинсона предполагает, что патологические белки, которые считаются двигателем нейродегенерации, попадают в мозг из пищеварительной системы. Новая работа американских ученых подтвердила, что это возможно: уже через месяц после инъекции в стенку кишечника белки достигли мозга. «Лестницей» для них послужил блуждающий нерв, передающий мозгу сигналы о работе внутренних органов.

В 2003 году исследователи, составлявшие хронологию развития болезни Паркинсона, заметили, что первые повреждения в мозге возникают в отделах, связанных с обонянием и обработкой сигналов от кишечника. Это позволило им выдвинуть инфекционную теорию происхождения этой болезни: возбудитель либо вдыхается – и действует на обонятельные рецепторы в носу, либо проглатывается – и действует на чувствительные клетки в стенке кишечника. Через клетки-посредники патоген влияет на нейроны, и в них образуются скопления альфа-синуклеина, белка, который разрушает нервную ткань и сбивается в тельца Леви – их можно обнаружить в мозге любого больного паркинсонизмом. Альфа-синуклеин распространяется как прион: неправильно свернутые белки заставляют сворачиваться и слипаться здоровые белки (т.е. конвертируя и их в прионы), фактически вызывая белковую эпидемию в ткани. По поврежденным нейронам альфа-синуклеин распространяется дальше, из носа – по обонятельному нерву, из кишечника – по блуждающему, достигая в конце концов мозга и вызывая всем известные симптомы болезни Паркинсона: вначале нарушения моторики, затем деменцию.

Группа американских ученых поставила эксперимент, подтверждающий действительную возможность подобного сценария. Они ввели мышам альфа-синуклеиновые нити (образованные из слипшихся белков) в мышечную оболочку двенадцатиперстной кишки, которая густо оплетена отростками блуждающего нерва. Это не первый подобный эксперимент, но в предыдущих альфа-синуклеин не распространялся по мозгу. По мнению авторов статьи, дело было в низких концентрациях или неправильно выбранном месте инъекции – например, их предшественники кололи альфа-синуклеин в толстую кишку, где иннервация гораздо хуже.

Статья Kim et al. Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease опубликована в журнале Neuron.

В этом эксперименте альфа-синуклеин из двенадцатиперстной кишки за месяц достиг продолговатого мозга – первой «станции» на «въезде» в головной мозг. Через три месяца белок-вредитель прибыл в средний мозг и миндалину (часть больших полушарий, отвечающую среди прочего за эмоции), через семь месяцев дотянулся до гиппокампа, обонятельной луковицы и префронтальной коры (передняя часть лобных долей). Вслед за этим у мышей появился весь спектр классических симптомов: моторных, когнитивных и поведенческих.

alpha-synuclein.jpg
Количество дофамина в полосатом теле мыши, которой вводили патологический альфа-синуклеин (справа) и животного контрольной группы.

Чтобы подтвердить, что для путешествия альфа-синуклеина необходим проводник, исследователи перерезали части испытуемых животных блуждающий нерв. Связь мозга с кишечником при этом действительно оборвалась: в условиях нехватки пищи мозг не производил грелин, «гормон голода», мыши хуже ели и набирали вес. Однако после введения альфа-синуклеина никаких симптомов болезни Паркинсона у них не появилось даже спустя семь месяцев наблюдений.

У человека и раньше наблюдали похожий эффект: пациенты, прошедшие через полное или частичное рассечение блуждающего нерва (для снижения выделения кислоты в желудке, например), реже заболевали болезнью Паркинсона, чем среднестатистические люди.

Тем не менее, авторы исследования призывают не проводить на людях подобных операций в профилактических целях. По их мнению, ценность проведенной ими работы в другом: если механизм передачи болезни Паркинсона из кишечника в мозг подтвердится, то это даст медикам возможность «засечь» альфа-синуклеин на ранних стадиях миграции и предотвратить его распространение или вовремя начать терапию.
сергей.
старожил
 
Сообщения: 884
Зарегистрирован: Вт май 04, 2004 15:50

Re: Терапия болезни Паркинсона.

Сообщение сергей. » Чт окт 24, 2019 23:25

Разработан препарат против болезней Альцгеймера и Паркинсона, в первых же опытах, показал отличный результат.
https://hightech.plus/2019/10/24/sozdan-preparat-dlya-ochistki-mozga-ot-toksichnih-belkov
сергей.
старожил
 
Сообщения: 884
Зарегистрирован: Вт май 04, 2004 15:50

Re: Терапия болезни Паркинсона.

Сообщение сергей. » Пт май 15, 2020 09:17

Инъекция стволовых клеток в мозг затормозила болезнь Паркинсона
Пациенту с болезнью Паркинсона впервые пересадили нейроны, полученные из его собственных клеток кожи. Эксперимент держали в секрете, однако он оказался абсолютно легальным и безопасным. С момента операции прошло два с половиной года, за это время никаких побочных эффектов не появилось. За это время его состояние стабилизировалось – о прогрессе говорить рано, но и признаков нейродегенерации врачи не обнаружили.

Исследование опубликовано в журнале The New England Journal of Medicine (Schweitzer et al., Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s Disease).

Технология клеточного репрограммирования появилась еще в 2006 году, но ее клинических применений до сих пор не так много. Дело в том, что сам процесс – превращение взрослых клеток в индуцированные плюрипотентные клетки (аналог эмбриональных стволовых), – пока проходит с низкой эффективностью. Кроме того, эмбриональные клетки способны образовывать опухоли, и даже после того, как их дифференцируют в какой-то конкретный тип клеток, в культуре могут оставаться опасные клоны. Поэтому пока терапии с использованием репрограммирования встречаются редко. Например, осенью 2019 года из репрограммированных клеток впервые вырастили роговицу, а в начале 2020 – «заплатку» для сердца.

В обоих случаях первопроходцами стали японские исследователи – с тех пор, как японские же биологи придумали репрограммировать взрослые клетки в стволовые, эта страна стала одним из лидеров в области клеточной терапии. В 2018 году в Японии появился проект еще одного метода: ученые собрались опробовать репрограммирование против болезни Паркинсона, то есть превратить взрослые клетки в эмбриональные, вырастить из них клетки-предшественники нейронов и подсадить в мозг пациента. Клинические испытания стартовали осенью 2018 года, но их результаты еще не опубликованы.

Японская команда была первой, кто заговорил о подобном эксперименте, но, как оказалось, не первой, кто его запустил. Как выяснил журнал STAT, в США подобный план созревал с 2014 года. В 2017 году, когда в Японии только строили планы испытания, первый пациент уже получил инъекцию клеток, а теперь команда медиков под руководством Кван Су Кима (Kwang-Soo Kim) из больницы МакЛин в Массачусетсе опубликовала отчет об этой экспериментальной терапии.

По данным STAT, первый пациент – американский бизнесмен, бывший врач Джордж Лопес – нашел Кима сам 2013 году и предложил проспонсировать его исследования. К тому времени Лопес уже знал, что у него болезнь Паркинсона, но не рассчитывал на то, что врачи сумеют ему помочь. Тем не менее, получив финансирование и ускорив исследования, через несколько лет Ким уже был готов опробовать на Лопесе свой метод.

Исследователи взяли человеческие клетки кожи, репрограммировали их в эмбриональные стволовые, а затем дифференцировали в предшественники дофаминергических нейронов – тех самых, которые гибнут у пациентов с болезнью Паркинсона. Чтобы убедиться в том, что их протокол надежен, Ким и коллеги проверяли его на гуманизированных мышах – это животные с иммунодефицитом, которым пересаживают человеческие клетки крови. Им имплантировали полученные нейроны в мозг, а затем следили за уровнем иммунной агрессии. Как и следовало ожидать, если клетки крови и нейроны были получены от одного пациента, иммунного ответа не возникало, а если от разных, в мозге развивалось воспаление.

В то же время авторы работы придумали способ избавиться от недифференцированных клеток в культуре. Для этого их обрабатывали кверцетином – это вещество растительного происхождения, которое используют в противоопухолевой терапии – после чего «подозрительных» клеток осталось не более одной на миллиард.

Ким и коллеги держали свой эксперимент в тайне и не публиковали предварительных заявлений. Тем не менее, он был абсолютно легальным: они получили разрешение от FDA на применение своего метода в исключительных обстоятельствах – то есть только у неизлечимо больного человека, причем каждый раз процедуру необходимо согласовывать заново. На первом этапе работы FDA согласовало введение клеток только в левое полушарие мозга. На вторую серию инъекций – в правое полушарие – ведомство согласилось только полгода спустя, когда стало понятно, что процедура не вызывает побочных эффектов.
Иммуногенность нейронов в мозге мыши. Слева направо: иммунодефицитные мыши после пересадки нейронов, иммунодефицитные мыши после трансплантации клеток крови и нейронов от одного донора, иммунодефицитные мыши после трансплантации клеток крови и нейронов от разных доноров. Синий – ядра клеток, красный – лимфоциты, признак воспаления. Рисунки из статьи Schweitzer et al.

За состоянием Лопеса врачи следили с помощью МРТ, в том числе с использованием меченой аминокислоты-предшественника дофамина. Чем больше нейроны поглощают этого вещества, тем больше они производят дофамина, следовательно, тем слабее нейродегенерация. Судя по МРТ, никаких новообразований в мозге Лопеса за два года не возникло, а нейроны стали захватывать немного больше аминокислоты, чем раньше.
Функциональное состояние пациента исследователи оценивали по двум шкалам: одна отвечала за моторные навыки, вторая – за качество жизни. За время эксперимента моторные навыки изменились несущественно, поэтому авторы работы сочли, что нейродегенерация в его мозге приостановилась. Качество жизни же улучшилось значительно, однако исследователи отмечают, что эта оценка субъективна. Сам же пациент заметил, что количество «выброшенных часов», когда он не способен работать и координировать свои движения, снизилось от трех до одного часа в день. Он продолжает принимать те же лекарства, что и до операции – это стандартная терапия при болезни Паркинсона, и необходимая дозировка за время наблюдения снизилась несущественно, всего на шесть процентов.
Ким и коллеги продолжают наблюдение за состоянием Лопеса. Они не исключают, что клеточная терапия может в длительной перспективе дать эффект, который пока еще не проявился. В то же время, они отмечают, что об исцелении от болезни речь пока не идет, только о стабилизации состояния. Кроме того, они обращают внимание на то, что Лопесу не понадобилась иммуносупрессия – это подтверждает безопасность использования собственных репрограммированных клеток пациента.
Ссылка на полную статью http://www.vechnayamolodost.ru/articles/kletochnye-tekhnologii/ipsk-protiv-parkinsonizma/
сергей.
старожил
 
Сообщения: 884
Зарегистрирован: Вт май 04, 2004 15:50


Вернуться в Медицина

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 1